Rimegepant ni ajẹmọ́ CGRP kan ṣoṣo ní àgbáyé tó ń lo ìmọ̀ ẹ̀rọ tábìlẹ́ẹ̀tì tó ń fọ́ ẹnu, ó sì jẹ́ oògùn àkọ́kọ́ ní àgbáyé tó lè lò fún ìtọ́jú àti ìdènà àwọn ìkọlù migraine tó le koko.
Ní ọjọ́ kẹtàdínlógún oṣù kejì ọdún 2020, Ilé Iṣẹ́ Oúnjẹ àti Oògùn ti Amẹ́ríkà (FDA) fọwọ́ sí títà àwọn tábìlẹ́ẹ̀tì remdesivir panicol sulfate lábẹ́ orúkọ ìtajà Nurtec® ODT.
Títí di òní, àwọn ọ̀nà ìṣẹ̀dá pàtàkì sí remepiride èròjà oògùn tí ń ṣiṣẹ́ ni ọ̀nà méjì tí olùpèsè àtilẹ̀wá, Bristol-Myers Squibb, ṣípayá, nípa lílo (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-ọkan (àdàpọ̀ 1) gẹ́gẹ́ bí ohun èlò ìbẹ̀rẹ̀.
Ipa 1: A pese Remegapan nipasẹ iṣe igbese mẹfa ti o ni ninu, laarin awọn nkan miiran: idinku ẹgbẹ ketone pẹlu sodium borohydride, chlorine ti ẹgbẹ hydroxyl pẹlu triphenylphosphine ati N-chlorosuccinimide, rirọpo atomu chlorine pẹlu sodium azide, desiliconization pẹlu tetrabutylammonium fluoride, isopọmọ, ati idinku ẹgbẹ azide pẹlu trimethylphosphine. Ipa ọna naa ni a fihan ni isalẹ (Fig. 3):
Ipa ọna 2: Lilo apapo 1 gẹgẹbi ohun elo ibẹrẹ, a ṣe agbekalẹ remepam ni awọn igbesẹ mẹta (iṣesi igbesẹ kan ti tetraisopropoxytitanium, alumina, ati palladium lori erogba lati ṣe agbejade aarin bọtini 2a, deprotection lati ṣe agbejade aarin bọtini 2b, ati isopọmọ). A fihan ipa ọna ni isalẹ (Aworan 4):
Gẹ́gẹ́ bí a ṣe lè rí i láti inú àgbékalẹ̀ ìṣètò, èròjà oògùn tí ń ṣiṣẹ́ Remegapan ní àwọn ilé-iṣẹ́ chiral mẹ́ta. Ṣíṣẹ̀dá chiral amine ní ipò márùn-ún ti cycloheptane jẹ́ ìpèníjà pàtàkì fún mímú kí iṣẹ́ àwọn èròjà oògùn tí ń ṣiṣẹ́ pọ̀ sí i. Ìwádìí síwájú sí i yóò dojúkọ ìmúdàgbàsókè ìlànà ìṣẹ̀dá fún àwọn àárín pàtàkì 2a/2b.
Ìwé-ẹ̀rí CN114957247A ṣàlàyé ọ̀nà kan fún mímú àwọn ohun èlò pàtàkì 2a/2b jáde: nípa lílo ohun èlò 3a gẹ́gẹ́ bí ohun èlò ìbẹ̀rẹ̀, ìṣesí ìṣí òrùka stereoselective kan wáyé pẹ̀lú ohun èlò Lewis láti ṣẹ̀dá ohun èlò 3b, èyí tí ó tẹ̀lé e ṣe àbájáde Suzuki, ààbò silanization, ìyípadà, àti ìdènà láti fún ni ohun èlò pàtàkì 2b ní ìpele 54% gbogbo ìyọrísí. Ọ̀nà náà ni a fihàn ní ìsàlẹ̀ (Àwòrán 5):
Ìwé-ẹ̀rí CN116768938A ṣàlàyé ọ̀nà kan fún ṣíṣètò àárín 2a pàtàkì: lílo èròjà carbonyl (4a) gẹ́gẹ́ bí ohun èlò ìbẹ̀rẹ̀, a pèsè àárín 1 nípa ìdínkù, ààbò TIPS, àti ìṣesí pẹ̀lú 2,3-difluorobromobenzene. Àárín 1 ń ṣe ìṣesí ìdínkù-amination tí kò ṣe déédéé lábẹ́ ìṣe FeⅡ/EDTA complexing catalyst, lẹ́yìn náà ó ṣe ammonolysis pẹ̀lú 20% ammonia omi láti mú àárín 2a pàtàkì jáde (Àwòrán 6a).
Nínú ìwé mìíràn (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), a ṣe àpèjúwe ọ̀nà kan fún ṣíṣètò key intermediate 2b: nípa lílo compound 2 gẹ́gẹ́ bí ohun èlò aise, key intermediate 2b ni a rí nípasẹ̀ AlⅢ/EDTA catalysis. Ọ̀nà náà nìyí (Àwòrán 6b):
Àwọn Ìwé-ẹ̀rí CN116640811A/CN116083385A ṣàpèjúwe ọ̀nà kan fún mímú àwọn ohun èlò pàtàkì 2a/2b jáde: nípa lílo àdàpọ̀ 1/2 gẹ́gẹ́ bí ohun èlò ìbẹ̀rẹ̀, àwọn ohun èlò pàtàkì chiral 2a/2b ni a ń ṣẹ̀dá taara nípasẹ̀ ìṣe transaminase ìgbésẹ̀ kan. Ìlànà yìí kìí ṣe pé ó ní ìgbésẹ̀ kúkúrú tí a fi ṣe é nìkan ni, ó tún ń mú kí yíyàn chiral àti ìbísí àwọn ohun èlò pàtàkì 2a/2b sunwọ̀n síi. Jù bẹ́ẹ̀ lọ, ọ̀nà ìmúrasílẹ̀ náà ni a fi àwọn ipò ìṣe díẹ̀ àti àwọn iṣẹ́ ìṣiṣẹ́ lẹ́yìn ìṣiṣẹ́ tí ó ní ààbò hàn, èyí tí ó bá àwọn ohun tí a béèrè fún iṣẹ́ ìṣẹ̀dá ilé-iṣẹ́ mu (Àwòrán 7).
Àdàpọ̀ ọtí Chiral 4b jẹ́ ohun àkọ́kọ́ sí àwọn ohun èlò ìṣàpẹẹrẹ chiral amine 2a/2b. Lọ́wọ́lọ́wọ́, àwọn ọ̀nà ìṣàpẹẹrẹ tí gbogbo ènìyàn lè lò fún gbogbo ènìyàn pín sí oríṣi méjì: kẹ́míkà àti chemoenzymatic.
Nínú ìwé (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), ilé-iṣẹ́ tí ó ṣe ìwádìí àkọ́kọ́ náà ṣàlàyé ipa ọ̀nà láti ṣe àkójọpọ̀ 4b nípasẹ̀ ìdínkù àìdọ́gba: nípa lílo dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) gẹ́gẹ́ bí ohun èlò ìbẹ̀rẹ̀, a gba intermediate 4a nípasẹ̀ Dieckmann cyclization àti decarboxylation reaction, lẹ́yìn náà a ṣe àkójọpọ̀ chiral alcohol nípasẹ̀ ìdínkù àìdọ́gba nípa lílo irin catalyst Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ pẹ̀lú ìyípadà 100% àti ee≥99.9% (Àwòrán 8).
Ní àkọ́kọ́, ilé-iṣẹ́ ìwádìí náà mẹ́nu ba nínú ìwé àṣẹ CN102066358B pé wọ́n dín èròjà diketone (4a) kù sí 4b nípasẹ̀ ọ̀nà enzymatic, ṣùgbọ́n wọn kò tú àṣírí ìwífún pàtó nípa ìṣesí náà; lẹ́yìn náà, wọ́n ròyìn rẹ̀ nínú ìwé (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) pé èròjà diketone dínkù sí 4b lábẹ́ catalysis ti ketone reductase ES-KRED-119 pẹ̀lú ìyọrísí ìṣesí ti 81% àti iye ee ti 99.2% (Àwòrán 9).
A ra ketone reductase ES-KRED-119 tí a lò nínú ọ̀nà enzymatic tí a mẹ́nu kàn lókè yìí láti ọ̀dọ̀ Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical ṣe àtúnṣe enzyme nínú ìwé àṣẹ CN202410502187.9, àti pé ìfọ́pọ̀ substrate náà lè dé 100 g/L.
Idinku aiṣedeede ti enzyme ba awọn ibeere ile-iṣẹ mu fun iṣelọpọ awọn agbo ogun chiral alcohol (4b). Awọn ikẹkọ atẹle ti dojukọ lori imudarasi awọn catalysts tabi ṣiṣe ayẹwo ati imudarasi awọn ketone reductases, eyiti a ko ni jiroro ni kikun nihin.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN àti àwọn ẹlòmíràn. Ọ̀nà láti ṣe àgbékalẹ̀ cycloheptapyridine, olùtajà olugba CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, àti bẹ́ẹ̀ bẹ́ẹ̀ lọ. Àwọn ọ̀nà ìṣẹ̀dá fún rimegepant àti àwọn ohun èlò ìtọ́jú rẹ̀: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Ọ̀nà fún mímúra irin catalyst àti ọjà àárín ti rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Ìwádìí àkọ́kọ́ lórí ìmọ̀ ẹ̀rọ ìṣẹ̀dá ti ìpín chiral fluorinated ti CGRP receptor antagonist Remegapan nípasẹ̀ ọ̀nà asymmetric catalytic amination [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] O Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Ọna fun igbaradi rimexam agbedemeji: China, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, àti bẹ́ẹ̀ bẹ́ẹ̀ lọ. Ìṣẹ̀dá àwọn ohun èlò pàtàkì nípa lílo transaminase tí a yípadà [J]. Ìwádìí àti Ìdàgbàsókè Ìlànà Organic, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, àti àwọn ẹlòmíràn. Ìṣẹ̀dá enantioselective tó gbéṣẹ́ tó sì gbòòrò ti àwọn alatako CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Àkíyèsí: A tún àpilẹ̀kọ yìí ṣe láti ọ̀dọ̀ Yaozhi.com. Àwọn òǹkọ̀wé àtijọ́ wọn ló ní ẹ̀tọ́ àdáwò àwọn àwòrán àti ọ̀rọ̀ náà. Àtúnṣe yìí wà fún àwọn ète ìwífúnni nìkan, kò sì ṣe àfihàn ojú ìwòye pẹpẹ yìí. Tí o bá ní ìbéèrè nípa àkóónú náà, ẹ̀tọ́ àdáwò, tàbí àwọn ọ̀ràn mìíràn, jọ̀wọ́ fi ìránṣẹ́ sílẹ̀ lórí pẹpẹ yìí, a ó sì yanjú rẹ̀ ní kíákíá bí ó ti ṣeé ṣe tó.
Àṣẹ-àdáwò © 2009-2026 YAOZH.COM. Gbogbo ẹ̀tọ́ ni a fipamọ́. Ministry of Industry and Information Technology Nọ́mbà ìforúkọsílẹ̀: ICP10200070-3
Nọ́mbà ìwé àṣẹ fún ìpèsè àwọn iṣẹ́ ìbánisọ̀rọ̀ tí a fi kún iye lórí ayélujára: YuB2-20120028. Ìwé ẹ̀rí ìjẹ́rìí fún ìpèsè ìwífún lórí àwọn ọjà oògùn nípasẹ̀ ayélujára: (Yu)-Commercial-2021-0017
Awọn aaye ayelujara Yaozhi: Yaozhi.com | Awọn iroyin Yaozhi | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | Data Yaozhi | Awọn afijẹẹri Ile-iṣẹ | Pe wa
Àṣẹ-àdáwò © 2009-2026 YAOZH.COM. Gbogbo ẹ̀tọ́ ni a fipamọ́. Ministry of Industry and Information Technology Nọ́mbà ìforúkọsílẹ̀: ICP10200070-3
Àkókò ìfìwéránṣẹ́: Jan-23-2026